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罕见病，虽然在世界各国的认定标准并不相同，但患病率极低却是世界各国的共识。在中国，罕见病主要是指患病率小于50万分之1，或新生儿发病率小于万分之1的疾病。
罕见病的种类非常繁多，据世界卫生组织统计，世界上有6000-8000种罕见病，并且以每年250多种的数量新增，影响着全球多达4亿患者的生活。
缺少治疗药物，是罕见病患者面临的严峻挑战之一。但随着科学进展，治疗罕见病的药物不断出现，为患者带来了希望。在2022年3月份，有2款治疗罕见病的药物——伊奈利珠单抗注射液和依马利尤单抗注射液，获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，为部分罕见病患者带来了新的治疗选择。
伊奈利珠单抗注射液
截图来源：NMPA官网
伊奈利珠单抗(inebilizumab)注射液(商品名：昕越®)，是一款人源化抗CD19单克隆抗体，此次获批的适应症为：用于抗水通道蛋白4(AQP4)抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)成人患者的治疗。
CD19是在B细胞癌症中广泛表达的抗原，它能够增强B细胞受体介导的信号通路，支持B细胞生存，是靶向B细胞癌症的重要靶点。研究显示，CD19表达在多类B细胞上，其中包括分泌抗体的成浆细胞和浆细胞。
视神经脊髓炎谱系疾病，是一种高复发、高致残的罕见中枢神经系统自身免疫性疾病，全球总患病率为0.5/10万-4/10万，以视神经炎和长节段横贯型脊髓炎为主要临床表现，90%以上的患者是复发性病程。目前这种疾病的病因和发病机制还不清楚，科学家认为可能与特异性水通道蛋白4抗体相关。
视神经脊髓炎谱系疾病多发生在5-50岁人群中，中位患病年龄是39岁。女性患病率明显高于男性，患者中男女比例为1：9-11。患病后出现的症状主要包括视力丧失、瘫痪、神经痛、呼吸衰竭等，而且每次复发都可能让患者丧失视觉、行动能力甚至生命。
公开资料显示，伊奈利珠单抗是一款对CD19具有高度亲和力的人源化单克隆抗体，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)靶向耗竭CD19 B细胞，能更广泛更持久耗竭B细胞，持续降低视神经脊髓炎谱系疾病复发率且安全性可靠，使患者全面获益。
在美国，伊奈利珠单抗曾获美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性疗法认定和孤儿药资格，并于2020年6月获批用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病患者，这些患者体内携带靶向AQP4(水通道蛋白)的抗体。
在一项名为N-Momentum的关键性临床试验中，共有230名患者(包括213名AQP4抗体阳性患者)随机接受了伊奈利珠单抗单药疗法或者安慰剂的治疗。
研究达到试验的主要终点，在抗AQP4抗体阳性患者中，伊奈利珠单抗将疾病发作的风险降低77%。在接受治疗6个月之后，89%(vs 安慰剂组58%)的抗AQP4抗体阳性患者没有出现疾病发作。
依马利尤单抗注射液
截图来源：NMPA官网
依马利尤单抗(emapalumab)注射液(曾用名：依帕伐单抗注射液)，此次获批的适应症为：适用于难治性、复发性或进展性疾病，或对常规疗法不耐受的原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)成人和儿童患者的治疗。
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，又称为噬血细胞综合征(HPS)，是一组由于细胞因子风暴引起的淋巴细胞、巨噬细胞增生和活化，伴随吞噬血细胞现象的一类综合征，是免疫异常介导的严重危及生命的高度炎症性综合征。
患病后，常见的症状和体征主要包括：
发热：最常见，间断或持续发热，体温常>38.5℃;
肝、脾、淋巴结肿大：往往显著并呈进行性发展，部分患者会伴有黄疸;
皮疹：可为全身斑丘疹、红斑、水肿、麻疹样皮疹、脂膜炎等;
中枢神经系统受累症状：主要表现为抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活动障碍、颅神经损伤及智力障碍等;
贫血、出血：包括皮肤黏膜、穿刺部位以及消化道、肺等内脏出血;
呼吸系统症状：如咳嗽、气促、呼吸困难，听诊可闻及湿啰音，严重时可出现浆膜腔积液。
依据病因，HLH又分为两种类型：
原发性HLH，是常染色体或X连锁隐性遗传疾病，伴有相关基因异常;
继发性HLH，可继发于各种病毒(如EB病毒)、细菌、寄生虫所引起的感染、风湿免疫性疾病、代谢性疾病及肿瘤等。
原发性HLH虽然非常罕见，但进展迅速，干扰素γ(IFN-γ)在疾病的发生中起着关键性作用。IFN-γ是诱导细胞凋亡的关键细胞因子，IFN-γ的大规模过度表达被认为是导致免疫系统过分激活的主要原因，这最终会导致器官衰竭。
通常，原发性HLH患者的症状在出生后第一年就会出现，如不加以治疗，平均生存期不到两个月。这种疾病前期治疗的目标是尽快控制住高度炎症的紧急状况，为患者进行造血干细胞移植(HSCT)做准备。
依马利尤单抗是一款与IFN-γ结合的单克隆抗体，能够中和IFN-γ的作用。此前，依马利尤单抗曾获得美国FDA授予的突破性疗法认定、优先审评资格和孤儿药资格，并已于2018年在美国获批上市。
公开资料显示，依马利尤单抗是FDA批准的首款针对HLH的抗体疗法，这代表着治疗原发性HLH领域20多年来的首个重大突破，将帮助这些重病患者达到接受造血干细胞移植的阶段。
根据2020年5月《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表的一项全球多中心、单臂、关键性2/3期临床研究，依马利尤单抗治疗儿童原发性HLH获得积极结果，证实了它是原发性HLH患者的有效靶向治疗方案。
这项研究共计34例患者接受依马利尤单抗治疗;26例患者完成了研究。
结果显示，在完成8周治疗后，经治组(n=27)和整个研究组(加上7例未经治患者，n=34)分别有63%、65%的患者病情缓解，这显著高于预设的零假设40%;两组分别有70%、65%的患者能够开展造血干细胞移植(HSCT);在最后一次观察中，两组分别有74%、71%的患者仍存活。
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我们期待，随着这两款药物的获批上市，能为这两种疾病的患者带来治疗的新选择，稳定病情，早日回归正常生活。
参考资料
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[4] 重磅!翰森制药全球唯一治疗NMOSD抗CD19单抗昕越®在华获批上市. Retrieved May 16，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/ATwFrHmxpxhGi-S682g7Cg
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[6] 儿童噬血细胞综合征诊疗规范(2019版). Retrieved May 16，2022, from http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s3593/201909/5f1d3329606e4cd2aa6e501603703ee4/files/25ccb7164a1d4374916762d5c45b2ff3.pdf
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