肺癌的确切病因至今尚欠了解。经过多年的大量调查研究，目前公认下列因素与肺癌的病因有密切关系。
1.吸烟
根据各国的大量调查资料都说明肺癌的病因与吸纸烟关系极为密切，肺癌发病率的增长与纸烟销售量增多呈平行关系，纸烟中富有苯并芘等多种致癌物质，实验动物吸入纸烟烟雾或涂抹焦油可诱发呼吸道和皮肤癌肿。吸烟量大者发病率更高。有资料表明，每日吸烟25支以上者肺癌发病率为2.27/千人年，15～24支者为1.39/千人年，1~14支者为0.57/千人年。上世纪末，西欧国家随着妇女吸烟者日益增多，女性患者肺癌的发病率也明显升高。临床确诊的肺癌病例中，每日吸纸烟20支以上、历时30年以上者，约占80%以上。近20～30年，我国吸烟的情况非常严重，近3亿人口有吸烟习惯。北京、天津、上海等大城市男性成年人吸烟率近50%，女性近5%，青少年中吸烟者也为数不少。长期吸烟可引致支气管黏膜上皮细胞增生，鳞状上皮化生，诱发鳞状上皮癌或未分化小细胞癌。无吸烟嗜好者，虽然也可患肺癌，但腺癌较为常见。
2.大气污染
工业发达国家肺癌的发病率高，城市比农村高，厂矿区比居住区高，主要原因是由于工业和交通发达地区，石油、煤等燃烧后和沥青公路尘埃产生的含有苯并芘致癌烃等有害物质污染大气有关。调查材料说明，大气中苯并芘浓度高的地区，肺癌的发病率也增高。大气污染与吸纸烟对肺癌的发病可能互相促进，起协同作用。
3.职业因素
20世纪30年代，文献上就有欧洲Schneeberg矿区肺癌发病率高的报道。经过多年的调查研究，目前已经公认，长期接触铀、镭等放射性物质及其衍生物，致癌性碳氢化合物、砷、铬、镍、铜、锡、铁、煤焦油、沥青、石油、石棉、芥子气等物质，均可诱发肺癌。
4.肺部慢性疾病
如肺结核、矽肺、尘肺等可与肺癌并存，这些病例癌肿的发病率高于正常人。此外，肺支气管慢性炎症以及肺纤维瘢痕病变，在愈合过程中可能引起鳞状上皮化生或增生，在此基础上，部分病例可发展成为癌肿。
5.其他
人体内在因素，如家族遗传、免疫机能降低，代谢活动、内分泌功能失调等，也可能对肿痛的发病起一定的促进作用。食物中如果缺少维甲类，实验动物对致癌物质的敏感性增强，大量实验和临床研究表明，C-myc、L-myc、N-myc和RaF基因在小细胞肺癌中过度表达。