灰指甲的系统治疗始于灰黄霉素，但只能治疗由皮肤癣菌引起者，对酵母菌或其他霉菌效果不大，并有一定的不良反应，20世纪80年代酮康唑问世，对灰指甲的治疗有很好效果，因有肝损害性(发尘率为1/万)的报道，限制其使用范围。近年来氟康唑、伊曲康唑和特比萘芬的出现，对于治疗灰指甲有了突破性的进展。
(1)药理：咪唑、三唑类药物作用已在有关章书叙述，特比萘芬可特异性地抑制角鲨烯环氧化酶，角鲨烯堆积于膜内，导致胞膜及胞内膜脆性增加破裂。
(2)临床应用
1)氟康唑具有水溶性好，与血中蛋白结合率低，但对灰指甲的治疗方案尚未统一。有报道为150mg，每周1次，连服9个周。也有100mg，隔日1次，连服3个月1或每周2次，恕次150mg，共12-16周，调理率和治疗效果分别在40%和90%左右。
2)伊曲康唑的抗菌谱单一，对皮肤癣菌，酵母菌，其他霉菌均具有抗菌作用，亲脂性高，与角蛋白结合力强，推崇的治疗方案是200mg，每日 2次， 7天，停药21天。指甲病变共冲击2次，趾甲病变共冲击3次。尉伊曲康唑为高度脂溶性，餐后立即服药，可达到佳吸收，而空腹服药时相对生物利用度降低2/3。
3)特比萘芬为丙烯胺类药，对皮肤癣菌抗菌作用强，治疗方案右：
长程疗法：每日250mg，指甲病变连服6个月，趾甲病变连服12个月，疗效可分别达到95%和80%。
短程疗法：每日250mg，趾(指)甲病变都连服3个月，指甲真菌学调理率71%，趾甲真菌学调理率29%，但随访48周趾甲真菌学调理率上升为82%，现认为3个月疗法代替12个月疗法。
超短程疗法：可每日或隔日服250mg，共服6周，两组疗效没有统计学差异，也可每日250mg连服7日，以后改为250mg，隔晚口服1次，持续2周或更长。
(3)注意事项：
1)伊曲康唑对肝脏的毒副作用远远低于酮康唑，在普通人群的安全性高。但对肝功能异常者应慎用，既往有肝脏疾忠而目前肝功正常者可以内服该药，但需密切监测肝功能，若有异常应立即停药。
2)应注意伊曲康唑与其他药物的相互作用，如利福平，苯妥英钠加速药物代谢，降低伊曲康唑在血浆中的浓度，应避免同时服用：当伊曲康唑增至每日400mg时，可导致环孢素血浆水平增高，故此时环孢素的剂量应减半。伊曲康唑可明显地延长地高辛的半衰期，与地高辛联合应用时应监测地高辛的血清水平，以便发现地高辛中毒现象。