早用于灰指甲治疗的系统性口服药物是灰黄霉素，对趾灰指甲的调理率仅为15%~30%。而且只对皮肤癣菌甲感染有效，副反应较大，疗程长。之后口服酮康唑治疗，抗菌谱较广泛，对皮肤癣菌和酵母菌感染均有效，但副反应较大，尤其是肝坏死，目前已不再用于灰指甲的治疗。新型系统性广谱抗真菌药物特比萘芬、伊曲康唑和氟康唑的出现，大大改变了灰指甲的治疗前景，调理率可以达到70%以上，副反应的发生率和严重性显著下降，疗程亦明显缩短。目前为临床广泛应用，主要用于甲损害严重、广泛、局部用药效果不佳者。
1.特比萘芬 剂量为250mg/d口服，指灰指甲疗程6周，趾灰指甲为12周。或250mg/d连服1周，以后隔日口服250mg，总量同前。
2.伊曲康唑 采用冲击疗法，每月第1周服药，每日服400mg（分两次)。指灰指甲口服2～3个冲击．趾灰指甲为3～4个冲击。注意应在餐后服药以促进药物吸收。
3.氟康唑 氟康唑治疗灰指甲剂量和疗程未固定，可以采用间歇冲击疗法治疗，150 ～450mg/周：疗程对指灰指甲4～6个月；对趾甲6~10个月。