口服抗真菌药物是一种有效治疗灰指甲的方法，可用于治疗灰指甲的抗真菌药物有灰黄霉素、酮康唑、氟康唑，伊曲康唑和特比萘芬。由于口服灰黄霉索治疗灰指甲疗程长达一年以上，且疗效低，调理者不足四成，半数患者会复发，因此目前已经很少应用。口服酮康唑治疗灰指甲，需要连续服药1～2个月，中毒性肝炎发生率很高，死亡病例也不少，因此目前也较少应用。氟康唑主要治疗系统性真菌病，一般不应用于治疗灰指甲。因此，目前临床上常用于治疗灰指甲的口服抗真菌药物只有特比萘芬与伊曲康唑。
口服抗真菌药可以用于治疗临床上所有类型的灰指甲，可以应用于患有各种全身性疾病的灰指甲患者，如艾滋病、糖尿病、免疫性疾病等。其优点是疗效好，调理率可达80％～90％，明显高于外用涂剂，可应用于甲破坏较严重，外用涂剂治疗无效的病例。
口服抗真菌药也有很多缺点，因治疗灰指甲时抗真菌药物疗程较长，常会导致一定的毒副作用，对身体造成严重损害，且药物价格相对昂贵，会造成沉重的经济负担。