强直性脊柱炎的病因尚不明确，过去曾和类风湿关节炎共同讨论过，下列因素可能与其发病有关。
(1)感染因素：目前，尚没有明确的证据证明它与细菌和病毒感染有关，但有人发现强直性脊柱炎患者体内的人类白细胞抗原可高达90%，因此，认为本病与某种病毒或细菌感染有关。
(2)内分泌失调或代谢障碍：由于类风湿关节炎多见于女性，而强直性脊柱炎多见于男性，故被认为内分泌失调与本病有关。但利用激素治疗类风湿关节炎并未取得明显效果。激素失调与本症的关系亦未能肯定。
(3)家族遗传关系：类风湿关节炎患者家族的发病率为对照组的2～10倍，而强直性脊柱炎家属的患病率为对照组的30倍。说明遗传基因与本病有肯定关系。